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ATP敏感性钾通道及其新结构类型的开放剂的研究 |
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| 成果名称： |
ATP敏感性钾通道及其新结构类型的开放剂的研究 |
| 获奖编号： | 2003药-1-001 |
| 获奖等级： | 北京市科学技术壹等奖 |
| 完成单位： | 军事医学科学院毒物药物研究所、北京赛德维康医药研究院 |
| 完成人员： | 汪 海、龙超良、崔文玉、刘 蔚、杨日芳、胡 刚、何华美、刘 蔚、王 林、恽榴红、肖文彬 |
| 截止日期： | |
| 鉴定日期： | 1995.05—2002.12 |
| 成果简介： |
本项目"ATP敏感性钾通道及其新结构类型的开放剂的研究"隶属北京市"九五"科技攻关重点项目。（1）系统地研究了KATP药物作用位点的分子药理学特征：首次提出KATP开放剂（KCO）和拮抗剂特异性结合位点之间存在负性变构调节关系；首次阐明了四种核苷酸类能量代谢相关物质对SUR2A和SUR2B的变构调节作用。（2）系统地研究了激活心肌线粒体膜上KATP通过增强心肌耐缺氧能力从而介导抗心肌缺血效应的药理学特征。（3）在此基础上，以不同亚型、分布在不同组织上的KATP为分子靶标，在分子水平、细胞器水平、细胞水平、器官水平和整体水平（血压、心功能、脑功能等）多层次上，建立抗高血压、抗心肌缺血和抗脑缺血创新药物先导结构的综合评筛体系，对已优选的十余种结构类型、上千个化合物进行了数千次的活性评价。（4）首创性地发现了脂肪胺类新颖结构类型的KCO；通过对其中的2，3-二甲基-2-丁胺新衍生物激活钾通道构效关系的研究，优化先导化合物的分子结构；通过药效学和KATP亚型选择性研究，优选出对胰腺、肾脏和骨骼肌无不良作用的新结构化合物埃他卡林，并进一步系统研究其心血管药理学特征；表明埃他卡林抗高血压作用平稳、持久，对心脏的影响轻，对高血压导致的重要脏器心、脑、肾和血管损伤有保护作用。（5）埃他卡林抗高血压导致脑卒中作用，除与其抗高血压作用相关外，还与其抗脑缺血作用相关。发现激活脑神经元KATP可选择性对抗缺氧条件下兴奋性氨基酸递质尤其是谷氨酸及其受体所介导的神经毒性作用。（6）设计、合成并发现了通过调节线粒体功能、增强心肌细胞耐缺氧损伤作用的a氨基膦酸酯类新衍生物哌芳安他。
本项目属药物研究中的源头创新性基础性研究工作，技术难度高，达国际先进水平，为研制具有我国知识产权的抗高血压、抗心肌缺血和抗脑缺血创新药物打下坚实的基础。
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