项目编号	882-2007-004
项目名称	胍丁胺-咪唑啉受体作用系统调节阿片依赖的发现
完成单位	中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
完成人员	李 锦 苏瑞斌 吴宁 李 昕 路新强 魏晓莉 刘 茵 李 松 郑建全 李 斐 徐 波
项目简介	吸毒给我国社会、经济和公共卫生造成了严重危害。虽然在我国滥用的毒品种类较多，但从危害程度、影响范围和发展趋势来看以阿片类毒品为最。其根本原因是阿片依赖和复吸的神经生物学机制不清楚，没有理想的防阿片复吸药物。传统观点认为阿片依赖和复吸主要与阿片受体系统发生的代偿性适应相关。近年研究表明这种认识是片面的，阿片依赖过程还和许多非阿片受体系统改变相关，且对阿片依赖和复吸起着更为关键的作用；以这些系统为靶标研究出的药物在防复吸临床试验中取得了令人振奋的结果。此方面的研究工作已成为此研究领域的热点。在此假说的指导下，本项目研究了咪唑啉受体内源性配体胍丁胺对阿片功能的调节作用。     本项目在国内外首次对胍丁胺的阿片功能调节作用进行了系统研究，结果发现外源性和内源性胍丁胺对阿片功能有显著调节作用，表现为镇痛，增强阿片镇痛、抑制阿片耐受，躯体、精神依赖和复吸。首次构建了稳定表达I1咪唑啉受体候选蛋白IRAS以及共同稳定表达IRAS和μ阿片受体的细胞模型。在配体结合特征、生物学功能和偶联的信号转导通路等方面证明了克隆的IRAS就是功能性I1咪唑啉受体；首次直接证明胍丁胺对阿片功能的调节作用与激活I1咪唑啉受体相关，并提出了可能的分子机制；首次发现胍丁胺-咪唑啉受体系统抑制阿片依赖的神经生物学机制与其抑制阿片长期作用诱导的多巴胺和谷氨酸受体系统功能代偿性上调相关。在此基础上，我们提出“胍丁胺咪唑啉受体作用系统构成了又一新的阿片功能调节系统”这一创新性学术观点。这一观点不仅为进一步阐明阿片依赖和复吸机制提供了新的依据，而且为研发全新作用机制的脱毒防复吸药物提供了新的思路。本项目具有重要的理论和应用价值。     本项目发表论文27篇，其中SCI收录14篇，累计影响因子为32.215，被SCI收录论文引用104次。鉴于本项目取得的学术成果，李锦研究员被聘请为第四届国际胍丁胺咪唑啉受体研讨会科学咨询委员会委员；并应《Cellular and Molecular Neurobiology》杂志邀请撰写了相关综述。
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