项目编号	882-2007-009
项目名称	肿瘤细胞辐射抗性的分子基础及增敏措施研究
完成单位	中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 中国人民解放军第三○七医院
完成人员	周平坤 孙志贤 孙伟建 安 静 孙 薏 魏 康 隋建丽 王 林 崔玉芳 严雨倩 王会平 夏寿萱
项目简介	技术领域：肿瘤的放射治疗领域。阐述了癌细胞辐射抗性的关键分子基础和主要监测指标为DNA 双链断裂(DSB)修复效率和损伤残留率，DSB关键修复蛋白DNA-PKcs在肿瘤细胞中异常高表达是主要贡献因素。针对DNA-PKcs发展的分子靶向性对抗措施，有效抑制了癌细胞辐射后的DNA修复及原癌基因c-Myc蛋白表达，有效提高了癌细胞的辐射敏感性。 主要内容：1. 建立了一系列DNA损伤检测技术，将辐射所致关键性DNA DSB损伤检测技术灵敏度由20Gy提高到1-2Gy，实现了与临床实际的衔接；2. 揭示细胞DNA DSB修复效率和2-4h修复后的损伤残留量，是决定癌细胞辐射敏感性的关键性内在因素；3. 发现DNA-PKcs在人肿瘤组织中普遍异常高表达，且与肿瘤的预后差相关。发现并验证了5条靶向性抑制DNA修复基因表达和DNA修复、提高癌细胞辐射敏感性的siRNA分子。首次发现抑制DNA-PKcs表达，能显著降低癌基因c-Myc蛋白水平，揭示DNA-PKcs具有抗癌靶标的重要价值；4. 在国际上率先报道HIV-1 Tat蛋白能显著提高癌细胞的辐射敏感性，及其抑制DNA-PKcs表达与DNA链断裂修复、干扰细胞周期G2/M检查点的辐射增敏机理：5. 克隆鉴定了辐射敏感性相关新基因RIG1/CHD6等。发现电离辐射诱发细胞凋亡的p53依赖和非依赖途径。6. 针对DNA-PKcs分子靶标，筛选获得有效的抑制剂三氟拉嗪和4-甲氧基-5羟基-6-溴-苯甲醛，揭示两化合物具有抗癌细胞增殖和辐射增敏的双重作用，深入阐述了其辐射增敏抗癌的作用机理。 科学价值：该项目将应用于临床肿瘤放射治疗领域，对预测患者肿瘤放射敏感性、克服肿瘤辐射抗性、改善肿瘤放疗效果具有重要意义；所形成的靶向抑制DNA-PKcs的技术措施，具有直接抗癌细胞增殖和辐射增敏的双重作用的技术优势，而且对正常细胞影响相对较小，其开发应用前景是显而易见的。 同行引用评价情况：本项目共计发表研究论文53篇，其中SCI论文23篇，其中在包括本领域有影响的刊物如Int J Radiat Oncol、Int J Cancer、Int J Oncol、Int J Radiat Biol、Radiotherapy and Oncol等国际刊物发表论文，总的影响因子40.6。SCI论文引用54次，包括被发表在Cell、DNA repair、Clinical Cancer Research等刊物上的论文引用。
关 闭