项目编号	915-2007-001
项目名称	抑制血管新生是抗肿瘤免疫反应的主要效应机制
完成单位	中国科学院生物物理研究所
完成人员	秦志海 李志广 张齐翔 张金华 赵学强 蒋 静 陆 宇 刘树柏 肖明杰 吴 琼
项目简介	肿瘤是严重威胁人类健康的疾病。运用免疫学疗法治疗对传统放化疗产生抗性的肿瘤病人是当前研究的一大热点(1)。阐明肿瘤排斥的免疫学基础，是寻找更为有效的肿瘤疗法的基础与前提，具有重要意义(2, 3)。本项目系统地研究了免疫介导肿瘤排斥的机制。     传统的肿瘤免疫排斥理论认为，机体免疫系统能够被肿瘤细胞表面的新生抗原所激活，然后通过特异性免疫系统的细胞毒性T淋巴细胞或非特异性免疫系统的巨噬细胞、自然杀伤细胞等的直接杀伤途径作用于肿瘤细胞，引起肿瘤排斥(1)。本项目首次证明，无论CD4+T细胞(4)，CD8+T细胞(5)，还是化疗药物(6)，都通过阻断瘤内新血管形成或破坏已形成的瘤内血管而介导肿瘤排斥。在该过程中，γ-干扰素(Interferon γ, IFN-γ)发挥关键性作用，且IFN-γ的作用靶点为非血源性肿瘤间质细胞，而非T细胞或其他各种免疫细胞(4)。本项目还进一步证明，在免疫介导的瘤内血管坏死及肿瘤排斥的过程中，T细胞并不是必不可少的IFN-γ分泌者，天然免疫细胞产生的IFN-γ至关重要。但只有在T细胞的辅助下，天然免疫细胞才能获得产生IFN-γ的能力(7)。这一发现，对于当前在治疗实体性肿瘤中已取得较好临床效果的T细胞过继疗法有重要指导意义(8, 9)。而且，本项目还发现Th2类细胞因子白细胞介素4（Interleukin 4, IL4）介导的肿瘤排斥，同样依赖于IFN-γ引起的瘤内血管坏死（Unpublished data）。这说明该机制，即IFN-γ引起的瘤内血管坏死,是多种因素介导肿瘤排斥的普遍机制。另一种在肿瘤免疫排斥中有重要作用的细胞因子，肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor alpha, TNF-α），则通过巨噬细胞来源的一氧化氮引起瘤内血管坏死，进而引起肿瘤消退(10)。     本项目系统地阐明了IFN-γ依赖的瘤内血管坏死是多种因素介导肿瘤排斥的普遍机制，并阐明了肿瘤免疫排斥过程中，IFN-γ的来源，作用靶点等问题。这不仅实现了理论突破，而且对临床上运用免疫疗法治疗肿瘤有重要指导意义，相关成果先后发表在Immunity, Nature Med., J EXP MED, J IMMUNOL 和Cancer Res.等杂志上。在这些成果的基础上，世界各地的实验室，包括我们，正在进行更深入的研究。     注：参考文献汇总于“项目详细内容”
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