项目编号	i09-2007-026
项目名称	雌激素及其拮抗剂三苯氧胺诱发妇科肿瘤的分子机制研究
完成单位	北京大学医学部
完成人员	尚永丰 张 华 伍会健 尹 娜 易 霞 孙晓静 王 丹 吴 歌 梁 静 李瑞芳 张 映 孙露洋 杨笑菡 俞文华 陈宇鹏
项目简介	本项目属于基础医学研究领域。由于雌激素是妇科恶性肿瘤如乳腺癌、子宫内膜癌的经典病原因素之一，我们通过对雌激素作用模式及作用靶标的系统研究，深入地探讨了雌激素在妇科恶性肿瘤发病中的分子生物学机制。 该研究利用肿瘤组织和基因组学的方法，发现PAX2基因在介导雌激素和三苯氧胺刺激的子宫内膜细胞的增殖和癌变过程中起着关键作用。PAX2只在子宫内膜癌细胞中被雌激素和三苯氧胺激活表达，而在正常细胞中则不能被激活，这种差异是由于PAX2基因启动子低甲基化造成的。这一成果阐明了三苯氧胺治疗乳腺癌却导致子宫内膜癌这一倍受公众和科学界关注的重要问题，并为子宫内膜癌的治疗和预防提供了新的思路和药物靶点。该研究还揭示了雌激素受体协同激活因子SRC-1、GRIP1 和AIB1三成员在雌激素受体介导的基因转录调控中的组织特异性和基因特异性作用模式。提出雌激素受体介导基因转录调控的两维性（two-dimensional）和双相性（bi-modal）的新理论。AIB1（Amplified In Breast cancer）在乳腺癌和子宫内膜癌中扩增和过表达而被认为是乳腺癌和子宫内膜癌发生中的癌基因。该研究还揭示了AIB1致癌的分子机理。这些研究为以阻断雌激素介导的基因转录调控为策略治疗和预防乳腺癌和子宫内膜癌提供了新的思路和依据。 该研究筛选出乳腺癌和子宫内膜癌相关新基因12个，其中8个新基因的功能已初步研究确定并申请了国内专利；在Nature等高水平期刊上发表4篇研究论文，单篇最高影响因子近30，影响因子总和达60之多，最高单篇文献他引次数为18次，具有国际先进水平和极高的学术价值，在国内外学术界产生了很大的影响，对肿瘤分子生物学的理论发展做出了新的重要贡献；同时，该研究促进了实验室建设和人才培养，为乳腺癌和子宫内膜癌的治疗和预防提供了新的思路和药物靶点，具有巨大的潜在社会效益。
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